小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 20%~25%，就诊时广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者约占 60%~70%，化疗是广泛期小细胞肺癌的主要治疗手段。本文整理化疗在小细胞肺癌中的系列研究，帮助我们更深入地认识这一治疗手段。
一、术后辅助化疗：JCOG1205/1206 研究
日本的一项 III 期研究表明，伊立替康联合顺铂（IP）治疗广泛期小细胞肺癌优于依托泊苷联合顺铂（EP）方案，但此后关于 IP 方案的争论不断。因此，日本学者进行了一项多中心随机试验（JCOG1205/1206），以证实 IP 方案作为病理分期 I~IIIA 期肺高级别神经内分泌癌术后辅助化疗方案的优越性。
这是一项随机、开放标签的 III 期研究，研究对象是接受根治性切除的肺 I~IIIA 期高级别神经内分泌肿瘤患者。他们被随机分配到接受依托泊苷（100 mg/m²，第 1~3 天）加顺铂（80 mg/m²，第 1 天），或伊立替康（60 mg/m²，第 1、8、15 天）加顺铂（60 mg/m²，第 1 天）两个组，共 4 个周期。主要终点是意向治疗人群的无复发生存率（RFS）。
2013 年 4 月至 2018 年 10 月，共登记 221 名患者（依托泊苷+顺铂组 111 例，伊立替康+顺铂组 110 例）。在第二次中期分析中发现没有获益，因此建议提前终止入组。在平均 24.1 个月的随访中，依托泊苷联合顺铂的 3 年 RFS 为 65.4%，伊立替康联合顺铂为 69.0%，危险比为 1.076（95%CI 0.666~1.738，P=0.619）。
不良反应方面，依托泊苷联合顺铂组的 3~4 级不良事件更为常见，其中最常见的是中性粒细胞减少性发热（分别为 20% 与 4%）和中性粒细胞减少（97% 与 36%）；而 3~4 级厌食症（6% 对 11%）和腹泻（1% 对 8%）在伊立替康联合顺铂组更为常见。
结论是：伊立替康联合顺铂在改善接受根治性切除后的肺高级别神经内分泌肿瘤的 RFS 方面，并没有优于依托泊苷加顺铂，因此依托泊苷联合顺铂仍然是标准的辅助治疗方法。
二、广泛期一线化疗
自 20 世纪 80 年代以来，依托泊苷联合顺铂的化疗方案（EP 方案）逐渐取代 CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）方案，并因其生存优势最终成为小细胞肺癌的一线标准治疗方案。分析显示，EP 方案对 ED-SCLC 的客观缓解率（ORR）为 70%~85%，中位总生存时间 8 个月~13 个月，2 年生存率 5%。
三、一线 EP 方案：SALUTE 研究
SALUTE 研究是一项贝伐珠单抗联合一线标准化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究。102 名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊苷（卡铂 AUC5，或顺铂 75 mg/m² 第 1 天 + 依托泊苷 100 mg/m² 第 1~3 天，每 3 周一次）治疗，并随机接受贝伐珠单抗（52 例）或安慰剂（50 例）治疗，首要研究终点为无进展生存期（PFS）。
结果显示，两组分别完成了 69% 和 66% 的四个疗程；贝伐组 PFS 更长，分别为 5.5 个月与 4.4 个月（HR 0.53）；中位总生存期类似，分别为 9.4 个月与 10.9 个月（HR 1.16）；ORR 为 58% 与 48%；中位缓解持续时间为 4.7 个月与 3.2 个月；3 级以上不良事件发生率为 75% 与 60%。
结论：将贝伐珠单抗加到顺铂或卡铂联合依托泊苷中用于治疗晚期 SCLC，改善了 PFS 并具有可接受的毒性，但未观察到总生存的改善。
四、一线 IP/IC 方案：系列研究
IP、EP 疗效类似或更佳，但不良反应也较大，可作为一线选择，但需要根据患者的状况和不良反应来制定剂量和频率。
JCOG9511 研究：一项多中心、随机 III 期研究，比较伊立替康+顺铂与依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效。154 名患者入组，IP、EP 方案的 ORR 分别为 84.4% 与 67.5%（P=0.02），中位总生存期分别为 12.8 个月与 9.4 个月（P=0.002），2 年生存率分别为 19.5% 与 5.2%。EP 组出现严重或危及生命的骨髓抑制的发生率更高，而 IP 组严重或危及生命的腹泻更常见。据此 2005 年 NCCN 将 IP 方案列为 ED-SCLC 的一线治疗方案。
北美及澳大利亚研究：评估改良的每周 IP 方案是否比 EP 提供更好的存活率和更少的毒性。结果显示，接受 IP（221 例）或 EP（110 例）治疗，两组 ORR 分别为 48.0% 与 43.6%，中位总生存期为 9.3 个月与 10.2 个月（P=0.74）。IP 组 3/4 级贫血、血小板减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率更低，但 3/4 级腹泻和呕吐更多。结论提示在此种剂量方案下，IP 方案较 EP 方案没有改善 ED-SCLC 患者生存。
S0124 研究：671 名 ED-SCLC 患者随机接受 IP 和 EP 方案，两组 ORR 分别为 60% 与 57%，PFS 为 5.7 个月与 5.2 个月（P=0.07），中位总生存期为 9.9 个月与 9.1 个月（P=0.07），主要研究终点差异均无统计学意义。该研究未复制出 JCOG9511 试验的结果，但也提示 IP 方案在 ED-SCLC 一线治疗中的疗效并不差于 EP 方案。
Schmittel 等研究：在 II 期研究基础上进行的 III 期临床研究，共 8 个中心 216 例患者入组，IC 与 EC 组的中位总生存期分别为 10 个月与 9 个月（P=0.06），中位 PFS 均为 6 个月（P=0.07），ORR 分别为 62% 与 63%。毒副反应方面 IC 组腹泻发生率偏高，EC 组血液学毒性较高，因此认为 IC 方案与 EC 方案一线治疗 ED-SCLC 疗效相当。据此 NCCN 于 2009 年推荐 IC 方案作为 ED-SCLC 一线化疗方案之一。
欧洲研究：2010 年的多中心、公开、随机、大样本 III 期临床试验结果显示，IP 方案与 EP 方案对比一线治疗 ED-SCLC，两组中位总生存期分别为 10.2 个月与 9.7 个月（HR=0.81，P=0.06），中位疾病进展时间分别为 5.4 个月与 6.2 个月（P=0.75）；1 年、2 年生存率分别为 41.9% 与 38.9%、16.3% 与 8.2%。该研究再次验证了 IP 方案相对 EP 方案的非劣效性。
Meta 分析：Jiang 等将近 10 年来 IP/IC 对比 EP/CE 治疗 ED-SCLC 的 6 个试验（1476 名患者）进行荟萃分析，发现前者提高了 ORR（RR=1.10，95%CI 1.00~1.21，P=0.043），且 IP 方案相比于 EP 有生存优势（HR=0.81，P=0.044），毒性可耐受，得出 IP 方案在一线治疗 ED-SCLC 中可替代 EP 方案的结论。
五、一线 TP 方案：Fink 等研究
Fink 等公布了拓扑替康联合顺铂（TP）对比 EP 方案治疗 ED-SCLC 的 III 期临床试验结果，795 名 ED-SCLC 患者被随机分为 TP 组和 EP 组。主要结果对比如下。
| 观察指标 | TP 方案组 | EP 方案组 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 ORR | 55.5% | 45.5%（P=0.01） |
| 疾病进展时间 TTP | 7.0 个月 | 6.0 个月（P=0.004） |
| 中位生存期 MST | 10.3 个月 | 9.4 个月 |
| 血液学毒性 | 略高 | — |
| 生活质量 | 更高（P<0.01） | — |
该研究结果提示，TP 方案可作为小细胞肺癌的一线治疗新选择。
六、广泛期二线化疗
一线化疗有效维持时间短，多数患者在化疗停止 6 个月内疾病发生进展。二线化疗的反应率低，多在 10%~20%，二线后生存期只有 3~7 个月，不过化疗仍是这部分患者的重要选择。国内外指南对二线治疗的推荐如下。
| 复发时间 | 推荐策略 |
|---|---|
| 复发 > 6 个月 | 可再次应用原一线方案；芦比替定等新药为可选方案（无化疗间隔 ≥180 天者获益更明显） |
| 复发 ≤ 6 个月 | 芦比替定、拓扑替康等；伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、口服依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺等可作为后续选择 |
七、复发超过 6 个月：原方案复治与芦比替定
两项原方案研究：研究一中，37 名 SCLC 患者接受 CDE（环磷酰胺、阿霉素、足叶乙甙）治疗 5 周期，23 例完全缓解、14 例部分缓解，平均反应持续时间为 34 周；复发后所有患者均采用 CDE 复治，23 例（62%）患者出现反应。再次治疗后反应率高的两种情况是：第一次达到完全缓解，以及第一次反应持续时间大于 34 周。研究二中，13 名对初治方案有效的 SCLC 患者，复发后再次采用原方案治疗，中位停药时间 30 周，50% 复治患者有反应，中位总生存期 94 周。
芦比替定（lurbinectedin）：美国 MD Anderson 癌症中心 Subbiah 等报告了一项 II 期研究（NCT02454972），纳入 20 例既往仅接受过一种含铂药物治疗、无中枢神经系统转移且无化疗间隔（CTFI）≥180 天的 SCLC 患者，给予芦比替定 3.2 mg/m² 静脉连续输注 1 小时（每 3 周一次）作为二线治疗。按计划进行的 CTFI ≥180 天患者子集结果显示：ORR 为 60.0%，中位缓解持续时间 5.5 个月，疾病控制率 95.0%，中位无进展生存期 4.6 个月，中位总生存期 16.2 个月，1 年和 2 年生存率分别为 60.9% 和 27.1%。未见发热性中性粒细胞减少症。这提示芦比替定可能是另一种有价值的治疗选择，而不必再次选用铂类治疗。
八、复发不超过 6 个月：芦比替定与拓扑替康
芦比替定：一项单臂、开放、篮式设计的 II 期研究，自欧洲 6 国和美国的 26 家医院入组患者，给予芦比替定 3.2 mg/m² 静脉输注 1 小时（每 3 周一次）直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。2015 年 10 月至 2019 年 1 月共 105 例患者接受治疗，中位随访 17.1 个月。试验总人群的 ORR 为 35.2%，缓解持续时间中位值 5.3 个月，无进展生存期中位值 3.5 个月，65% 的患者出现目标病灶减小。按无化疗间隔分层的结果如下。
| 分层 | 例数 | ORR | 中位缓解持续时间 | 中位无进展生存期 |
|---|---|---|---|---|
| 无化疗间期 < 90 天 | 45 | 22.2% | 4.7 个月 | 2.6 个月 |
| 无化疗间期 ≥ 90 天 | 60 | 45.0% | 6.2 个月 | 4.6 个月 |
安全性方面，最常见的 3~4 级不良事件为血液学异常，即贫血（9%）、白细胞减少（29%）、中性粒细胞减少（46%）和血小板减少（7%）；治疗相关的严重不良事件 11 例（10%），最常见为中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少（各 5 例），未见治疗相关的死亡。
拓扑替康：静脉拓扑替康研究中，一线治疗完成后至少 60 天复发的 SCLC 患者随机接受拓扑替康（107 例）或 CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱，104 例）治疗，ORR 分别为 24.3% 与 18.3%（P=0.285），疾病进展时间 13.3 周与 12.3 周（P=0.552），总生存期 25.0 周与 24.7 周（P=0.795）。结论：拓扑替康在复发性小细胞肺癌的治疗中至少与 CAV 一样有效，并改善了对几种症状的控制。口服拓扑替康研究显示，309 名患者接受口服或静脉拓扑替康，二者疗效类似（ORR 18.3% 与 21.9%），口服更为便捷。
九、二线其他化疗药物的小样本研究
除上述药物外，多项小样本 II 期研究也评估了其他化疗药物在经治小细胞肺癌中的活性，整体反应率偏低，可作为个体化选择时的参考。
| 药物 | 研究概况 | ORR |
|---|---|---|
| 伊立替康 | II 期，16 例难治或复发患者 | 47% |
| 紫杉醇 | II 期，24 例一线治疗后 3 月内复发，21 例可评估 | 29% |
| 多西他赛 | II 期，34 例患者，28 例可评估 | 25% |
| 吉西他滨 | ECOG1597 研究，46 例（难治 20 例、敏感 26 例） | 11.9% |
| 口服依托泊苷 | II 期，26 例难治性患者 | 23% |
| 长春瑞滨 | 两项 II 期研究，分别为 26 例、24 例 | 16%、12.5% |
| 替莫唑胺 | 21 天方案（64 例）／5 天方案（25 例） | 23%（敏感组）／12% |
十、结语
从术后辅助到广泛期一线、二线，化疗仍是小细胞肺癌治疗的基石。一线方案中 EP 长期作为标准，IP/IC 方案在多项研究中证实非劣效，TP 方案为临床提供了新的选择；二线治疗中，拓扑替康与 CAV 疗效相当，而芦比替定等新药为复发患者带来了更高的缓解率与更长的生存期。方案的选择需要综合考虑患者的身体状况、既往治疗反应与不良反应耐受情况。
